Last ned pdf

Metylfenidat, dose og CYP2C19

SPØRSMÅL: En pasient som er klassifisert som ultrarask omsetter for CYP2C19 har ADHD og er i prøvebehandling med metylfenidat (Ritalin). Det har effekt, men fortsatt ikke optimal virkning med dose 90 mg. Har det noe med omsetningen å gjøre?

SVAR: Cytokrom P450 og metylfenidat
I den godkjente preparatomtalen (SPC) for metylfenidat oppgis at metylfenidat ikke hemmer cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i relevant grad, men at det likevel foreligger rapporter som indikerer at metylfenidat kan hemme metabolismen av legemidler som omsettes av disse ( blant annet trisykliske og selektive serotoninreopptakshemmere). Plasmakonsentrasjonsmålinger og dosejustering kan være nødvendig. Metylfenidat selv metaboliseres ikke i betydelig grad via CYP-systemet og forbindelser som induserer eller hemmer dette forventes ikke å ha noen relevant effekt på farmakokinetikken til metylfenidat (1).

Metabolisme av metylfenidat
Det viktigste enzymet i metaboliseringen av metylfenidat er en karboksylesterase, CESA1. Det er vist at genvarianter av CESA1 har betydning for dosering. Heterozygote pasienter (Gly/Glu) varianten av CESA1 trengte lavere doser for optimal behandlingseffekt sammenlignet med homozygot (Gly/Gly) varianten. I studier hvor man har kombinert PET med serumkonsentrasjonsbestemmelser har man sett at samme dose gir i størrelsesorden fem ganger forskjell i serumkonsentrasjon mellom individer og 3-4 ganger forskjell i bindingsgrad til dopaminreopptaksproteinene. Det er imidlertid vist at bindingsgraden stiger med økende konsentrasjon (1, 2).

Serumkonsentrasjonsmåling av metylfenidat
Det foreligger både farmakokinetiske, farmakodynamiske og miljømessige forhold som er avgjørende for om metylfenidat i det hele tatt virker og hvilken metylfenidatdosering som må til for å få en tilfredsstillende klinisk respons, men det er altså ikke grunnlag for å mistenke at å være ultrarask omsetter for CYP2C19 vil påvirke dosebehovet for metylfenidat. For å avdekke individuelle forskjeller og eventuelle farmakokinetiske årsaker til behov for høyere doser enn andre pasienter som følge av spesiell farmakokinetikk er det mulig å foreta serumkonsentrasjonsmålinger. Dette vil da vises ved at pasientene har vesentlig lavere serumkonsentrasjoner enn det en forventer ut fra administrert dose. Det er viktig at man gjør målingene under kontrollerte betingelser som kan innebære at man må gjøre flere målinger i et doseringsintervall for å estimere den faktiske halveringstiden av metylfenidat hos den enkelte pasient (2).

KONKLUSJON
Pasientens status som ultrarask omsetter for CYP2C19 vil ikke påvirke dosebehovet for metylfenidat, men andre farmakokinetiske, farmakodynamiske og miljømessige forhold kan ha betydning for både om metylfenidat har effekt og eventuelt i hvilken dose. For å avdekke om det er farmakokinetiske forhold som er årsak til pasientens svake effekt til tross for høy dose er det mulig å foreta serumkonsentrasjonsmålinger. Planlegging av eventuell serumkonsentrasjonsmåling kan med fordel avtales med aktuelt laboratorium.

Referanser