Siden kalsitonin-genrelatert peptid (CGRP)-hemmere kom på markedet, har RELIS flere ganger rettet fokus mot disse substansene (1-3), hvoriblant de to siste artiklene henholdsvis oppsummerte status og rettet søkelyset på bivirkninger. På bakgrunn av at svært få bivirkninger er nevnt i de respektive preparatomtalene (3, 4a-c), og at CGRP-hemmerne alle er under særskilt overvåkning for nye bivirkninger (4a-c), har budskapet blant annet vært å oppfordre helsepersonell til å melde mistenkte bivirkninger (2, 3).

Nytt behandlingsprinsipp
CGRP-hemmere representerer et nytt behandlingsprinsipp mot migrene (1-3). CGRP-hemmere virker ved å blokkere aktiviteten til CGRP, et nevropeptid som i hovedsak finnes i nervesystemet, men også i fordøyelses- og kardiovaskulærsystemet. CGRP er vist å øke i konsentrasjon under et migreneanfall, virker vasodilaterende, og er involvert i nociseptiv smertesignalering (3, 5).

I Norge er det per i dag tre ulike CGRP-hemmere på markedet; erenumab, fremanezumab og galkanezumab, hvorav erenumab binder til reseptoren for peptidet, og de to andre til selve det kalsitonin-genrelaterte peptidet (4a-c). Alle CGRP-hemmerne er langtidsvirkende og doseres som månedlige injeksjoner.

CGRP-hemmere og høyt blodtrykk som bivirkning
RELIS har mottatt flere bivirkningsmeldinger om blodtrykksøkning eller utvikling av høyt blodtrykk/hypertensjon ved bruk av CGRP-hemmere, og i skrivende stund er det 15 rapporter i det norske Bivirkningsregisteret på dette. Én melder påpeker at det i hodepinemiljøet blir diskutert om det kan være en mulig sammenheng mellom CGRP-hemmere og utvikling av høyt blodtrykk.

Ved søk i Verdens Helseorganisasjon (WHO) sin internasjonale bivirkningsdatabase finner vi over 700 meldinger om økt blodtrykk eller utvikling av hypertensjon der en CGRP-hemmer er mistenkt som årsak, hvorav drøyt 500 av meldingene omhandler erenumab (6)*.

Påvirkning av blodtrykk er ikke nevnt under bivirkninger eller forsiktighetsregler i de norske preparatomtalene til verken erenumab, fremanezumab eller galkanezumab (4a-c). Den vasodilatoriske effekten til CGRP og risiko knyttet til potensielle kardiovaskulære effekter, inkludert hypertensjon, er likevel diskutert i bakgrunnsdokumentene som ligger til grunn for godkjenningene av samtlige CGRP-hemmere på markedet i Norge. Her inngår blant annet data fra de kliniske studiene (randomiserte kontrollstudier - RCT), hvor eventuelle effekter på blodtrykket ble studert (7a-c).

Det fremkommer i bakgrunnsdokumentene at noe data kan tyde på økt risiko for blodtrykksøkning både ved lengre oppfølgingstid eller høye doser. Trenden var likevel ikke tydelig nok til at det ble funnet grunnlag for å inkludere forsiktighetsregler knyttet til hypertensjon på tidspunkt for markedsføring, spesielt ettersom enkelte av de høyere styrkene ikke ble søkt markedsført (7a-c).

Tre studier har gått nærmere gjennom bivirkningsrapporter og/eller sikkerhetsinformasjon fra kliniske studier om utvikling av hypertensjon ved bruk av erenumab, som er den CGRP-hemmeren som har vært lengst på markedet (8-10, 13, 14). Én studie gjennomgikk spontanrapporterte bivirkningsmeldinger til den amerikanske bivirkningsdatabasen (FAERS) fra markedsføringstidspunktet i mai 2018 og til og med april 2020, hvor hypertensjon var mistenkt assosiert med erenumab-bruk (8). De to andre studiene, finansiert av produsent, samlet og analyserte sikkerhetsdata fra fire kliniske studier (fase II og III) (9, 10). I tillegg ble bivirkningsrapporter fra den globale bivirkningsdatabasen til produsent fra mai 2018 og til og med januar 2020 gjennomgått (9).

Hypertensjon inkludert som bivirkning i utenlandske preparatomtaler
Funnene fra førstnevnte studie, medførte at både den amerikanske og australske preparatomtalen ble endret til å inkludere hypertensjon blant mulige bivirkninger (8, 11, 15). I de to andre studiene ble det imidlertid konkludert med at kliniske studier ikke demonstrerte en økt risiko for hypertensjon ved bruk av erenumab sammenlignet med placebo (9, 10). I tillegg konkluderte forfatterne med at forekomsten av hypertensjon rapportert ved bruk av erenumab etter markedsføring var lav (9). Heller ikke i en åpen studie etterfølgende en RCT, hvor langtidseffekter og -sikkerhet ble undersøkt generelt, fant man klinisk signifikant blodtrykksøkning etter bruk i 5 år (12).

Metodologiske svakheter ved dataene
Både ved bruk av spontanrapporter og data fra kliniske studier introduseres ulike metodologiske svakheter. Informasjonen inkludert i spontanrapporter varierer generelt med hensyn til mengde og kvalitet, som vanskeliggjør vurderingen av pasientspesifikke risikofaktorer i enkelte tilfeller. En viktig begrensning ved bruk av data fra kliniske studier er at pasienter med ulike komorbiditeter ofte ekskluderes, og studiene vanligvis ikke er store nok til å fange opp sjeldne bivirkninger.

Selv om forfatterne av de produsentfinansierte studiene oppgir at hypertensjon ikke var et eksklusjonskriterium i de kliniske studiene, var andelen pasienter med en sykehistorie som inkluderte hypertensjon lav (9 % i placebogruppen og 6 % i erenumab-gruppene) (9, 10). Saely et al. påpeker videre at eldre pasienter, pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon og ustabil kardiovaskulær sykdom ble ekskludert i de fire kliniske studiene av erenumab (8). Pasienter med signifikante kardiovaskulære risikofaktorer ble for øvrig også ekskludert fra kliniske studier av fremanezumab og galkanezumab (11). Det kan dermed ikke utelukkes at andre bivirkninger kan oppstå når disse legemidlene nå tas i bruk i en bredere pasientgruppe med ulike underliggende risikofaktorer.

Ettersom migrenepasienter har en økt risiko for kardiovaskulære hendelser i utgangspunktet (7b), kan selv en mindre blodtrykksøkning ha betydning. Det er for øvrig fortsatt uavklart om det foreligger en assosiasjon mellom migrene og hypertensjon (16).

CGRP og påvirkning av blodtrykk - kan en eventuell sammenheng forklares?
Bivirkningsbildet kompliseres av at CGRP muligens kan bindes til flere typer reseptorer i tillegg til CGRP-reseptoren (17, 18), samt at andre peptider enn CGRP kan bindes til CGRP-reseptoren og utøve effekt, som spekulert rundt i én kilde (17). På bakgrunn av bred utbredelse av CGRP og dets reseptorer i kroppen, er det teoretisk sett opphav til flere potensielle bivirkninger ved langtidshemming (5, 13, 14). Det er derfor å forvente at hele bivirkningsbildet per i dag ikke er fullstendig klarlagt.

Endogen CGRP kan se ut til primært å utøve effekt på et lokalt nivå, og lokalt utskilt CGRP ser ikke ut til å påvirke systemisk blodtrykk under normal fysiologisk tilstand (13, 18). CGRP har kort halveringstid (ca. 5-7 min) (13, 17), og systemisk serumkonsentrasjon av CGRP er normalt sett forsvinnende lav. Det som måles i serum antas å være «overskudd» etter lokal utskilling (13, 14, 18).

Peptidet har utvist evne til å regulere vaskulær motstand og blodtilstrømning til organer eller et spesifikt område, og ser dermed ut til å kunne ha en beskyttende rolle mot utvikling av hypertensjon og koronar iskemi (5, 13, 14, 18). Under patologiske tilstander, som hypertensjon, er det imidlertid blitt gjort motstridende observasjoner av reduserte, økte og uendrede serumkonsentrasjoner av CGRP (18).

Foreløpig uavklart sammenheng
Hvorvidt det er en risiko for utvikling av høyt blodtrykk ved bruk av CGRP-hemmere, er på nåværende tidspunkt vanskelig å gi et klart svar på. Som beskrevet ovenfor, er det teoretisk sett mulig, men samtidig savnes data fra kliniske studier som støtter dette.

Det er også uklart om dette kan være en gruppeeffekt for CGRP-hemmere (19). Ettersom erenumabs virkningsmekanisme skiller seg noe fra de andre CGRP-hemmere, med binding til selve reseptoren heller enn peptidet (4a-c, 11), kan dette eventuelt være med å forklare forskjeller i bivirkningsbildet mellom de ulike substansene.

Meld på mistanke!
CGRP-hemmerne er alle merket med en svart trekant, som betyr at de står på en liste over legemiddel som myndighetene overvåker spesielt nøye fordi man ønsker mer informasjon om bivirkningene. Helsepersonell oppfordres til å melde alle mistenkte bivirkninger av legemiddel med en slik merking, og terskelen for å melde skal være lav (20). Spontanrapporteringssystemet for bivirkninger er et viktig verktøy for å oppdage nye bivirkninger så tidlig som mulig, og kan bidra til å identifisere eventuelle risikofaktorer for at bivirkninger kan oppstå.

Utfyllende informasjon, som detaljer om tidsrelasjon mellom symptomer og legemiddeleksponering, samtidig legemiddelbruk, eventuelle undersøkelser og relevant sykehistorie, øker nytten av meldingen. Med hensyn til mistanke om blodtrykksøkning ved bruk av CGRP-hemmere, er det for eksempel særdeles nyttig å vite om pasienten har underliggende sykdom som muligens kan disponere for utvikling av bivirkningen.

*Det er viktig å understreke at innrapporteringene til bivirkningsdatabasen baserer seg på spontanrapportering, og opplysninger om bruk av andre legemidler eller andre forhold som kan påvirke sykdoms- og bivirkningsbildet ofte er mangelfullt i dette materialet. Disse rapportene kan dermed ikke brukes til å si noe om årsakssammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen eller til å vurdere frekvens av bivirkningen.