Budskap:
• Om et legemiddel er egnet til bruk i dosett må vurderes individuelt og med farmasøytisk skjønn.
• Det er foreligger få studier som undersøker stabilitet av legemidler i dosett.
• Legemiddelet sine egenskaper må vurderes opp mot tidsaspekt for oppbevaring og brukssituasjonen, der sentrale faktorer er temperatur, lysforhold og luftfuktighet.

Photo: Colourbox.com / Photographer: motorolka

Bakgrunn
I litteraturen omtales doseringshjelpemidler som multicompartment compliance aids (MCA), dose administration aids (DAA) eller monitored dosage systems (MDS), og i disse begrepene inngår blant annet ulike former for dosetter og multidose (1, 2). Her er hovedfokuset på dosetter, men mange prinsipper kan også være overførbare til multidose.

Dosetter kan medføre at pasienten mister oversikt over egen legemiddelbehandling, men kan likevel være nyttig for å øke etterlevelsen av legemiddelbehandlingen hos utvalgte pasienter. Med en aldrende befolkning med tilsvarende økning i polyfarmasi kan man forvente et stadig større behov for slike hjelpemidler. I Norge gjøres dosetter til hjemmeboende pasienter i stand av pasienten selv, pårørende eller hjemmesykepleie. I flere andre land tilbyr apotek tjenester med istandgjøring av dosetter (1, 3-6). Dosetter benyttes også i utstrakt grad ved helseinstitusjoner som for eksempel sykehus og sykehjem.

Stabilitet av et legemiddel kan defineres som evnen til å holde seg innenfor fysiske, kjemiske, mikrobiologiske, terapeutiske og toksikologiske spesifikasjoner i en angitt beholder (4). Legemiddelfirmaene undersøker stabiliteten til legemidler etter internasjonale retningslinjer, men slike stabilitetsstudier gjennomføres i originalemballasjen. Når legemidler legges i dosett gjelder derfor ikke stabilitet og holdbarhet angitt på pakningen fra produsenten (1, 4). I preparatomtalen står det gjerne at legemiddelet skal oppbevares i originalemballasjen, uten nærmere begrunnelse. I slike tilfeller må det gjøres en ny, individuell vurdering av stabilitet og holdbarhet.

Som yrkesgruppe er farmasøyter med sin legemiddelekspertise best egnet til å vurdere om et gitt legemiddel er egnet til oppbevaring utenfor originalemballasjen.

Behov for stabilitetsstudier
Det foreligger generelt sett få studier som undersøker stabilitet av legemidler i dosett. Slike stabilitetsstudier må i prinsippet gjennomføres for hvert enkelt generika, og hver enkelt type dosett, med spesifikke tidsperioder, temperaturer og luftfuktigheter. I tillegg har det blitt problematisert at oppbevaring av flere legemidler i samme dosett i enkelte tilfeller kan påvirke stabiliteten (7). Med alle disse faktorene tatt i betraktning, er det totalt sett behov for et uoppnåelig stort antall studier. I litteraturen etterlyses også spesifikke retningslinjer for hvordan slike stabilitetsstudier skal gjennomføres, siden det ikke finnes internasjonal konsensus (1).

Hva som bør vurderes
Myndigheter i flere andre land har utarbeidet retningslinjer innenfor feltet (3, 5, 6), med utgangspunkt i istandgjøring av dosetter på apotek. Det finnes ikke tilsvarende i Norge. Under angis forhold vi mener bør vurderes ved oppbevaring av legemidler i dosett. Enkelte faktorer vil man ikke nødvendigvis ha konkret informasjon om, og dette må tas med i en skjønnsmessig totalvurdering. Det bemerkes at hvert enkelt legemiddel må vurderes separat, og at vurderinger ikke nødvendigvis er overførbare mellom generika (7).

  • Forhold ved selve dosetten:
    • Hvor tett er dosetten, og hva er den laget av?
  • Oppbevaringsbetingelser:Lysforhold.
    • Temperatur.
    • Luftfuktighet.
  • Tidsaspekt for oppbevaring:
    • Dagsdosett, ukesdosett?
    • Når skjer istandgjøring av dosetten?
      • Ved institusjoner kan det av praktiske årsaker være vanlig å gjøre i stand dosetten en stund i forkant.
  • Egenskaper ved legemiddelet (virkestoff og/eller formulering):
    • Sensitivt for lys?
    • Sensitivt for luft (oksygen, fuktighet)?
    • Sensitivt for høye temperaturer?
      • Spesielle oppbevaringsbetingelser (for eksempel kjøleskap).
    • Legemiddelformer som må beskyttes mot fuktighet: for eksempel brusetabletter, oppløselige tabletter, dispergerbare tabletter, bukkaltabletter og sublingvaltabletter.
    • Tabletter:
      • Filmdrasjering – mer fysisk stabil.
      • Delte tabletter anbefales i utgangspunktet ikke å legge i dosett.
    • Kapsler:
      • Kan kreve beskyttelse mot fuktighet.
      • Gelatinkapsler har høyt vanninnhold, noe som potensielt kan påvirke fysikalsk-kjemisk stabilitet for andre legemidler som legges i samme dosett.
    • Størrelse:
      • Vil legemiddelet fysisk passe i dosetten?
      • Er det plass til alle legemidlene i samme rom?
    • Nyttige indikatorer:
      • Emballasje: Blisterpakning kan indikere at legemiddelet er sensitivt for lys og/eller luft (oksygen/fuktighet). Plastboks kan indikere mindre sensitivt legemiddel.
      • Legemidler med kort holdbarhet i originalforpakning: holdbarhet kortere enn 3 år har ofte spesiell årsak, kan være bakgrunn i stabilitetsdata.
  • Terapeutiske forhold:
    • Behovsmedisin er som hovedregel ikke egnet til dosett.
  • HMS-forhold:
    • Legemidler som kan utgjøre en risiko ved håndtering for den som klargjør dosett må vurderes særskilt. For hjelp med vurderinger av arbeidsforhold kan Statens arbeidsmiljøinstitutt (STAMI) kontaktes.

Skjønnsmessig vurdering
Vi har altså ikke retningslinjer eller gode studier for å vurdere om legemidler kan oppbevares i dosett, og må bruke faglig skjønn for å vurdere risikoen involvert. De fleste tabletter og kapsler kan oppbevares i dosett i en kortere periode. For legemidler der det ikke er angitt spesielle forhåndsregler, og man ikke har grunn til å mistenke problemer ved oppbevaring i dosett, mener vi at 2 ukers oppbevaringstid vil være forsvarlig som et utgangspunkt. Det forutsettes da at dosetten oppbevares i vanlig romtemperatur på et tørt sted og ikke i direkte sollys.

Det kreves en mer grundig vurdering dersom legemiddelet har spesielle oppbevaringsbetingelser, eller dosetten utsettes for luft eller temperatur som kan ødelegge legemiddelet. For legemidler med spesiell risiko kan det være nyttig med ekstra fokus på risikoområder, for eksempel kan man sikre at lyssensitive legemidler oppbevares et mørkt sted. Legemiddelformer som må beskyttes mot fuktighet mener vi kun unntaksvis og etter vurdering bør oppbevares i dosett. Dersom legemiddelet er pakket i blisterpakning kan en vurdere om blister-endosen får plass i dosetten.

Med ødeleggelse av legemiddelet menes endringer som kan medføre fysisk nedbrytning av tablett eller kapsel, eller kjemisk nedbrytning som kan medføre tap av effekt av virkestoffet. Nedbrytning av en depottablett kan føre til en uventet høy dosering, men det er først og fremst manglende effekt av behandlingen som er risikoen ved feil oppbevaring av legemidler. Vi forventer i utgangspunktet ikke at det dannes toksiske nedbrytningsprodukter – dette vil i så fall være tydelig informert om i relevante kilder. Fysiske forandringer på tabletter eller kapsler kan være synlige i form av ru overflate, flisdannelse, sprekkdannelse, avkapping, flekkdannelse, misfarging, svelling eller knusing (8).

I de fleste situasjonene er ikke klimaet i Norge et problem ved oppbevaring av legemidler, og størst risiko kan være ved oppbevaring av dosett i kjøleskap eller på bad. I deler av landet kan det også være sol i perioder, og oppbevaring av dosett i direkte sollys må unngås. Da er det nok mer risiko involvert ved reise til andre mer solrike land, ikke uvanlig for mange eldre pasienter med kroniske sykdommer og polyfarmasi. Disse pasientene må gjøres oppmerksom på at dosett-rutiner de har hjemme, ikke nødvendigvis er like velegnet ved for eksempel et langtidsopphold i Syden. I forbindelse med reise er det flere muligheter for å oppbevare legemidler feil, uavhengig av om pasienten har overført dem til dosett. Ved flyreiser kan legemidler oppbevart i bagasje utsettes for frost, mens de ved lengre bilferier kan utsettes for varme og direkte sollys.

Jo lengre oppbevaringstiden er, jo høyere er risikoen for at stabiliteten til legemiddelet blir påvirket. Vi anbefaler derfor som en generell forsiktighetsregel å begrense oppbevaringstiden i dosett så langt det er mulig. Legemidler med smalt terapeutisk vindu, og legemidler som brukes mot alvorlige sykdommer, bør spesielt vurderes. Dosetter er ikke regulerte produkter, og vi vil tro det finnes en lang rekke alternativer tilgjengelig med varierende kvalitet. Dersom spesialiserte produkter er tilgjengelig med kontroll på lys og/eller lufteksponering vil dette være å foretrekke, spesielt ved langvarig oppbevaring eller for legemidler som er lite stabile.

Uavhengig av farmasøytiske vurderinger i forkant, kan det ikke utelukkes at tabletter eller kapsler oppbevart i dosett tar skade av det. Pasienter, eller andre ansvarlige for dosett, bør derfor være bevisst endringer i legemiddelets utseende, og kontakte apotek om noe skulle oppstå.

Kilder til informasjon om stabilitet av legemidler i dosetter

Under følger oversikt over aktuelle informasjonskilder, og artikkelforfatternes vurderinger av disse.

  • Preparatomtale (SPC) (9). Punkt 6 gir informasjon om formulering, holdbarhet, oppbevaringsbetingelser og emballasje.
  • Felleskatalogen (10). Lenke til legemiddelfoto, inkludert størrelse på tablett/kapsel.
  • Specialist Pharmacy Service (SPS) – Stability in dosette boxes (11). I denne engelske databasen kan man søke opp legemidler og få informasjon om stabilitet i dosett. Vi anbefaler å lese veiledningen før bruk (12). Dette er den eneste databasen vi har funnet med konkret informasjon om stabilitet av legemidler i dosett. Samtidig er det begrensninger i bruk siden handelsnavnene ofte ikke samsvarer med preparater registrerte i Norge. Vi synes også at anbefalingene fremstår restriktive, og mange legemidler havner innenfor oransje kategori.
  • Svenske legemiddelmyndigheter – «Brytningstillstånd för maskinell dosdispensering» (13). Oppslagsverk brukt ved vurdering av pakking i multidose (14, 15). Svenske legemiddelmyndigheter har egen søknadsprosess for legemiddelfirmaer når legemidlene skal pakkes maskinelt i multidose (16). I «Sök läkemedelsfakta», under «Registreringsinformation» og «Maskinell dosdispensering», er det angitt om legemiddelet kan pakkes i multidose, inkludert holdbarhet ved slik pakking. Vi mener kilden er egnet til støtte ved vurderinger, selv om svenske myndigheter ikke spesifikt angir at vurderingene er overførbare til dosett.
  • Danske legemiddelmyndigheter – «Dosisdispenserede lægemidler (Excel-fil)» (17). Oppslagsverk brukt ved vurdering av pakking i multidose (14, 15). Excel-fil som oppdateres daglig, liste over legemidler som er godkjente til dosedispensering i Danmark. Danske legemiddelmyndigheter angir som en generell regel at hvis et legemiddel kan dosedispenseres, så kan det også legges i dosett (18). Vi vurderer kilden som egnet til støtte ved vurderinger.
  • European Public Assessment Report (EPAR) (19). Tilgjengelig for legemidler som er godkjente via EMA, gir informasjon ut over SPC. Detaljert dokument med informasjon om utvikling, produksjon og stabilitet av virkestoff og ferdig produkt. Vi mener at EPAR kan være aktuell å undersøke i tvilstilfeller der man ikke finner tilstrekkelig informasjon annet sted, men vil ikke anbefale rutinemessig bruk siden dette er et krevende dokument å sette seg inn i.
  • Direkte kontakt med legemiddelprodusenten. Legemiddelprodusenten kjenner best sitt eget produkt, men kan ofte ikke uttale seg om bruk utenfor SPC.
  • Litteratursøk. Det er også en mulighet å gjøre litteratursøk for å se om det har blitt gjennomført stabilitetsstudier på enkeltlegemidler. Slike stabilitetsstudier er som nevnt ikke gjennomført etter omforente retningslinjer, og studiedesign vil variere. Det må gjøres en individuell vurdering om overførbarhet. Vi mener at det er grunn til å bruke primærlitteratur med forsiktighet innenfor dette feltet, spesielt ved funn som ikke er gjenfunnet i andre studier eller er i strid med etablert praksis.