Antikoagulasjon ved kreft og samtidig venøs tromboembolisme eller atrieflimmer
Kreft som komorbiditet er i svært begrenset grad omtalt i retningslinjer for behandling av både atrieflimmer (AF) og venøs tromboemboli (VTE), og kreftpasienter var som oftest ekskludert fra de kliniske studiene på de nye orale antikoagulantene. Verken warfarin eller de direktevirkende perorale antikoagulasjonsmidlene (DOAK) dabigatran, apiksaban, rivaroksaban eller edoksaban er godkjent som tromboseprofylakse hos kreftpasienter (1). Vi kan heller ikke se at per nå det er noen relevante terapiretningslinjer som anbefaler DOAK ved VTE eller AF hos kreftpasienter. Fokus på bruk av DOAK ved behandling av AF eller VTE hos pasienter med kreft er likevel omtalt i flere publiserte artikler. Vi har ikke gjort noen fullstendig litteraturgjennomgang, men gir her en oppsummering av de kildene vi oppfatter som mest sentrale for spørsmålet.

Kildene vi har brukt angir at man tradisjonelt har foretrukket lavmolekylært heparin (LMWH) til pasienter med kreft og VTE, mens warfarin har vært standard slagprofylakse ved kreft og AF. Det kan imidlertid se ut som dette er i ferd med å endres i retning av økt bruk av DOAK. Peroral behandling uten behov for hyppig monitorering trekkes frem som fordeler både for pasient og helsevesen. Det er gjort subgruppeanalyser på fase III-studier på DOAK, men i de fleste av disse var pasienter med kreft eller pasienter med kort forventet levetid ekskludert. Så langt er det publisert få kliniske studier som sammenligner DOAK med LMWH eller warfarin hos pasienter med kreft og VTE eller AF. En oversiktsartikkel fra 2019 oppsummerer tilgjengelige data og diskuterer mulige strategier for valg av antikoagulasjon til pasienter med kreft og VTE eller AF (2).

Kreft, trombose- og blødningsrisiko
Aktiv kreftsykdom øker risikoen både for venøse og arterielle tromber, men samtidig også for blødningskomplikasjoner. Ulike krefttyper er forbundet med varierende grad av tromboserisiko. Kreft i pankreas, mage og hjerne, samt metastaserende kreft, ser ut til å være forbundet med særlig høy tromboserisiko. Bryst-, prostata- og tykktarmskreft gir lavere (moderat) risiko, men står likevel for mange av tilfellene fordi dette er blant de vanligst forekommende kreftformene. Videre så kan spesifikke genmutasjoner ha betydning for tromboserisiko, og kreftbehandlingen i seg selv har betydning (kirurgi, behov for CVK med mere) (2). Når det gjelder blødningsrisiko så påvirkes denne av for eksempel direkte vevsinvasjon som gir «vascular fragility», trombocytopeni, fibrinolytiske faktorer utskilt fra tumorcellene, samt behandlingen i seg selv (kjemoterapi, stråling, kirurgi). Til sammen gir dette et svært komplisert bilde, og flere kilder understreker viktigheten av tverrfaglig samarbeid (onkolog, kardiolog) når kreftpasienter trenger antikoagulasjon på grunn av VTE eller AF.

Atrieflimmer (AF) og kreft
Anslagsvis 20-25 % av pasienter med kreft har også AF (2). Det er uvisst om det er noen direkte sammenheng, men forekomsten av begge sykdommene øker med alderen og det er foreslått at AF hos pasienter med kreft kan være trigget både av direkte tumoreffekter og av toksiske effekter av kreftbehandlingen. Kreft og AF er hver for seg forbundet med økt risiko for slag, og slag hos kreftpasienter har ofte alvorligere konsekvenser enn hos ellers friske (3). Warfarin har vært og er fortsatt standard slagprofylakse ved AF og kreft, med behandlingsmål INR 2,0 – 3,0 og tid i terapeutisk område (TTR) > 70 % (4). INR-måloppnåelse og –stabilitet kan være ekstra utfordrende ved kreft på grunn av legemiddelinteraksjoner, endringer i organfunksjon, ernæringsstatus med mere.

Peroral behandling uten behov for hyppig monitorering trekkes frem av flere som fordeler både for pasient og helsevesen. Den uavhengige svenske legemiddelinformasjonstjenesten Janus angir at slagprofylakse med orale antikoagulanter er viktig hos pasienter med samtidig AF og kreft. LMWH er dårlig dokumentert som slagprofylakse ved AF og egner seg bare for pasienter som ikke kan få peroral behandling. Både warfarin og DOAK anses av Janus som egnet ved stabil kreftsykdom som ikke involverer slimhinnene (økt blødningsrisiko). Her angis at blødningsrisiko og interaksjoner med andre legemidler alltid må tas med i vurderingen ved valg mellom warfarin og ett av DOAKene, og terskelen for å bruke protonpumpehemmer forebyggende mot gastrointestinale blødninger bør være lav (4). Andre angir også at LMWH kan være et alternativ hos kreftpasienter med AF, dersom ikke INR-mål og TTR oppnås i tilstrekkelig grad (3).

Dokumentasjon for DOAK ved AF hos kreftpasienter?
Det er foreløpig sparsomt med studier på effekt og risiko av DOAK sammenlignet med warfarin hos pasienter med kreft og AF, og warfarin er fortsatt det formelle førstevalget. I oversiktsartikkelen nevnt over oppsummerer Morsala og medarbeidere tilgjengelige data samt anbefalingene som er gitt i ulike terapiretningslinjer (2). I en observasjonsstudie på 16 000 pasienter med kreft og AF fant forfatterne at apiksaban ga lavere blødningsrisiko enn warfarin, rivaroksaban og dabigatran. Risikoen for slag var lik for alle antikoagulantia. Forekomsten av VTE var lavere med rivaroksaban, dabigatran og apiksaban enn med warfarin. Forfatterne konkluderer med at DOAK totalt sett var mer fordelaktig enn warfarin i denne populasjonen. Det er imidlertid flere svakheter med studien, blant annet hadde man ikke data for INR eller TTR hos de pasientene som fikk warfarin. Forfatterne poengterer at selv om flere ledende fagmiljøer fraråder bruk av DOAK hos kreftpasienter på grunn av manglende data, så indikerer det relativt høye antallet pasienter som kunne inkluderes i studien at DOAK er i utstrakt bruk i klinisk praksis hos pasienter med AF og kreft (5).

I en retrospektiv, ikke-randomisert studie ble 1651 pasienter med AF fulgt fra tidspunkt for kreftdiagnose til første hendelse eller til siste oppfølgingstidspunkt (median 1,8 år). Pasienter som fikk DOAK (n=572) var i gjennomsnitt eldre og hadde flere tilleggssykdommer (høyere CHA2DS2-VASc og HAS-BLED-skår) enn de som fikk warfarin (n=1079), men kom likevel bedre ut med hensyn til både slag og alvorlige blødninger. Studien har flere svakheter, og resultatene må særlig ses i lys av at bare 18,6 % av pasientene i warfarin-gruppen hadde TTR > 60 %. Hos disse var forekomsten av slag omtrent som hos de som fikk DOAK, men forekomsten av blødninger var lavere i DOAK-gruppen (6).

Mosarla og medarbeidere tar opp flere momenter som understreker behovet for mer forskning på antikoagulasjonsbehandling hos pasienter med kreft og AF. Det trengs en avklaring på hvilke legemidler som gir best balanse mellom trombose- og blødningsrisiko hos kreftpasienter, og det trengs randomiserte kliniske studier som spesifikt sammenligner ulike DOAK og warfarin hos pasienter med kreft og AF (2). Flere stiller også spørsmål ved om risiko-skåring kan gjøres med de samme verktøyene (CHA2DS2-VASc og HAS-BLED) som hos den generelle befolkningen. Inntil videre er det kun disse verktøyene som er tilgjengelige, og de er altså ikke validert hos pasienter med kreft.

Venøs tromboembolisme (VTE) og kreft
Pasienter med kreft har økt risiko for VTE og også økt risiko for residiv. Avhengig av type kreft og stadium anslås årlig forekomst av VTE å kunne være så høyt som 20 % (7). Samtidig er det som nevnt over økt blødningsrisiko ved kreft. En artikkel i UpToDate skiller mellom akutt (LMWH) og vedvarende behandling av VTE hos pasienter med kreft. Både kompleksiteten hos denne pasientgruppen og mangelen på data for DOAK understrekes. Edoksaban eller rivaroksaban nevnes som alternativer til LMWH ved behov for langvarig behandling, men ikke ved høy blødningsrisiko (for eksempel mage-tarmkreft (8). Janus angir at LMWH har vist seg å være mer effektivt enn warfarin de første seks månedene etter VTE og er derfor førstevalget i denne perioden. Ved aggressiv kreft kan standarddoser være utilstrekkelig og doseøkning med 25-40 % kan være nødvendig. Det angis videre at DOAK i enkelte tilfeller kan vurderes til pasienter med kreft i cytostatika-frie perioder (9).

Begrenset dokumentasjon for DOAK ved VTE
Langvarig injeksjonsbehandling (LMWH) er belastende både for pasient og helsevesen. Flere stiller spørsmål ved om DOAK kan være et alternativ også hos kreftpasienter, men foreløpig er dokumentasjonen begrenset. En metaanalyse basert på 12 studier publisert frem til og med februar 2018 med totalt 4720 pasienter med kreftrelatert VTE så på forekomsten av tilbakevendende VTE og alvorlig blødning hos pasienter som fikk enten LMWH, vitamin K-antagonist (VKA) eller DOAK. Forekomsten av tilbakevendende VTE var lavere med LMWH enn med VKA, i samsvar med det som er vist tidligere og som er bakgrunnen for at LMWH er førstevalg. Det var også en signifikant lavere forekomst av VTE hos de som fikk DOAK sammenlignet med de som fikk VKA, og en trend (ikke signifikant) mot lavere forekomst med DOAK enn med LMWH. Man fant ingen forskjeller i blødningsrisiko. Studien er forbundet med flere svakheter, for eksempel heterogene pasientpopulasjoner og manglende hensyntagen til TTR hos de som fikk VKA (10).

Shah og medarbeidere viser til at American Society of Clinical Oncology ikke anbefaler DOAK mot VTE hos kreftpasienter på grunn av manglende dokumentasjon. I sin observasjonsstudie på pasienter med kreft og AF som omtalt over var i tillegg forekomst av VTE ett av endepunktene. VTE-forekomst var lavere blant pasienter som hadde fått rivaroksaban, dabigatran eller apiksaban, sammenlignet med warfarin. Dabigatran-brukere hadde lavere forekomst av VTE enn de som fikk rivaroksaban, og de som fikk apiksaban hadde lavere forekomst både av VTE og alvorlige blødninger enn de som fikk rivaroksaban. Forfatterne konkluderer med DOAK kan ha klinisk signifikant betydning for morbiditet og mortalitet hos kreftpasienter, men at det trengs data fra randomiserte kliniske studier før man kan trekke sikre konklusjoner (5).

Forskning
Et søk i databasen ClinicalTrials som er et register over planlagte og pågående kliniske studier viser at det vil komme resultater fra flere studier med DOAK hos pasienter med kreft de nærmeste årene. Det er registrert flest studier på VTE men også noen på AF. De fleste studiene gjelder selekterte grupper av kreftpasienter (brystkreft, prostatakeft, kreft i gastrointestinaltraktus) (11).

Brenner og medarbeidere gjorde en intervju- og litteraturstudie for å kartlegge "unmet clinical needs" for profylakse og behandling av venøs tromboembolisme hos høyrisikopasienter, det vil si kritisk syke og pasienter med kreft. Førtifire eksperter fra 12 forskjellige land ble intervjuet og i tillegg ble det gjort litteratursøk. Forfatterne diskuterer blant annet ulike metoder for risikovurdering, og etterlyser metoder (verktøy) for hvor tumortype og -stadium hensyntas. Primærprofylakse mot VTE og eventuell varighet av slik behandling diskuteres, og her pekes det spesielt på manglende dokumentasjon av behandling som skjer utenfor sykehus. Behovet for en grundig og individuell vurdering av interaksjonsrisiko understrekes (7).

Interaksjonspotensial og andre relevante egenskaper for ulike typer antitrombotika
Lavmolekylært heparin (LMWH): gis s.c og er i likhet med DOAK en direkte hemmer av faktor Xa. Maksimal effekt av LMWH ses etter om lag 3-5 timer. De respektive preparatomtalene gir detaljer om dosering ved behandling og profylakse mot VTE hos pasienter med kreft, samt dosereduksjon ved kjemoterapi-indusert trombocytopeni og nyresvikt (12,13). Dalteparin metaboliseres ikke og utskilles hovedsakelig uomdannet via nyrene (14). Nyrefunksjon påvirker derfor eliminasjonen, og legemidler som reduserer nyrefunksjonen vil gi økt effekt av dalteparin. Enoksaparin brytes ned i leveren via desulfatering og depolymerisering; ingen CYP’er er involvert (15). LMWH har generelt et lavt interaksjonspotensial sammenlignet med for eksempel warfarin eller DOAK. Dokumentasjonen for LMWH ved AF er som nevnt over sparsom, og det mangler evidens for hvilke doser som bør tilstrebes. LMWH bør kun brukes som slagprofylakse ved AF dersom pasienten ikke kan ta perorale antikoagulantia. Basert på klinisk erfaring foreslås 100-150 E/kg, men dette må justeres for eksempel ved trombocytopeni eller nedsatt nyrefunksjon (lengre halveringstid) (4). Effekten av LMWH kan reverseres med protamin.

Warfarin: vitamin K-antagonist som gis peroralt. Virker ved å hemme aktiveringen (karboksylering) av koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X, og full effekt oppnås derfor først etter 4-8 dager. Det samme tidsperspektivet gjelder ved doseendring (4-8 dager før nytt stabilt INR-nivå oppnås) og ved seponering (effekten vedvarer i 4-8 dager). Tid utenfor terapeutisk område vil derfor øke i perioder med behov for midlertidig seponering, med økt tromboserisiko som resultat. Warfarin metaboliseres i lever og tarm av flere ulike CYP-enzymer. CYP2C9, 1A2 og 3A4 er viktigst. Klinisk relevante interaksjoner kan oppstå når warfarin gis sammen med andre legemidler som induserer eller hemmer ett eller flere av disse enzymene. Substratfellesskap, det vil si at flere legemidler metaboliseres av samme CYP-enzym, gir vanligvis ikke endringer i INR. Merk også at kosttilskudd og naturmidler kan påvirke INR. Interaksjoner med warfarin oppstår også ved samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostasen på ulike måter, for eksempel platehemmere og NSAIDs. Samtidig bruk av legemidler som endrer tarmfloraen (antibiotika; utraderer vitamin K-produserende tarmbakterier) kan påvirke INR. Effekten av warfarin reverseres med vitamin K (16).

DOAK
Per i dag er en trombinhemmer (dabigatran) og tre faktor Xa-hemmere (apiksaban, rivaroksaban, edoksaban) markedsført i Norge. Alle gis peroralt, alle gir effekt fra første dose, og effekten er proporsjonal med plasmakonsentrasjonen. Opptaket av alle DOAKene påvirkes av transportproteinet P-glykoprotein (PGP). Samtidig bruk av legemidler som hemmer PGP kan øke effekten av DOAK. DOAK har generelt kortere tid til effekt og kortere halveringstid (10-15 timer) enn warfarin, og kan derfor være enklere å håndtere ved behov for opphold i behandlingen. Det finnes antidot (idarusizumab; Praxbind) mot dabigatran. En antidot mot faktor Xa-hemmerne (andexanet) er under vurdering hos EMA men er foreløpig ikke tilgjengelig for rutinebruk her (17). Legemidlene i denne gruppen har alle vist effekt og sikkerhet omtrent som for warfarin både i fase III-studier og etter hvert i flere observasjonsstudier, og både ved VTE og AF, men i svært begrenset grad hos pasienter som også har kreft. DOAK trenger ikke å monitoreres, men flere laboratorier har etablert metoder for konsentrasjonsmålinger som støtte ved mistanke om behov for dosejustering i spesielle tilfeller.

Dabigatran, apiksaban, rivaroksaban og edoksaban er farmakokinetisk forskjellige og har ulikt interaksjonsmønster. Når det gjelder utskillelse så er apiksaban minst og dabigatran mest påvirkelig av endringer i nyrefunksjon. Pasienter med eGFR<25-30 ml/min var ekskludert fra alle de store studiene med DOAK. Med unntak av dabigatran som hovedsakelig skilles ut uforandret i urinen, selv om noe også konjugeres til aktive metabolitter, så metaboliseres DOAK av CYP-enzymer. Apiksaban metaboliseres i hovedsak via CYP3A4/CYP3A5 med mindre bidrag fra CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Hemmere eller induktorer av CYP3A4 kan påvirke plasmakonsentrasjonen av apiksaban (16). Rivaroksaban metaboliseres av CYP3A4, CYP2J2 og av CYP-uavhengige mekanismer, men ca 1/3 utskilles uomdannet i urinen og nyrefunksjon kan derfor ha betydning for effekt. Metabolismen av edoksaban skjer både via hydrolyse, konjugering og CYP3A-oksidering (18-21).

Både interaksjonspotensial og nyrefunksjon må vurderes i hvert enkelt tilfelle når pasienter skal behandles med DOAK. En rekke interaksjoner er listet opp i de respektive preparatomtalene, men den kliniske relevansen av disse er ikke alltid klarlagt. Ernæringsstatus og nyrefunksjon kan påvirke risikoen for interaksjoner. Flere kreftlegemidler er sterke hemmere eller induktorer av P-glykoprotein. Antiemetika, opioider og antibiotika er eksempler på legemiddelgrupper som kan gi klinisk relevant påvirkning av CYP-aktivitet og som derfor kan ha betydning for effekten av DOAK.

Eventuelle interaksjoner med andre legemidler må sjekkes i hvert enkelt tilfelle. Nyrefunksjon kan ha stor betydning for plasmakonsentrasjonen av DOAK. Preparatomtalene (SPC) gir ofte mer detaljerte opplysninger enn Felleskatalogen. Blant DOAKene er dabigatran minst utsatt for CYP-interaksjoner, men påvirkes i størst grad av nyrefunksjonen. Ved nedsatt/avtagende nyrefunksjon anbefales bytte til antikoagulant som i mindre grad utskilles renalt. Ingen DOAK er anbefalt ved ClKr<15 ml/min. Flere laboratorier har etablert metoder for måling av plasmakonsentrasjon av DOAK.

KONKLUSJON
Per i dag er LMWH førstevalget ved VTE og warfarin førstevalget ved AF hos pasienter med kreft. Kreft og kreftbehandling er forbundet med økt risiko både for tromboser og for blødninger. Det er så langt ikke tilstrekkelig dokumentert verken at risikoskårings-verktøyene er valide eller at risiko-nytte-forholdet for DOAK er det samme hos pasienter med kreft som i den generelle befolkningen. Det synes likevel å være en trend mot økt bruk av DOAK hos pasienter med VTE/AF og kreft, og flere studier forventes publisert de nærmeste årene. Hvert legemiddel har sin unike interaksjonsprofil, og interaksjonsrisiko må alltid vurderes når pasienter med alvorlig sykdom og viktige legemidler skal starte med eller endre dosering av warfarin eller DOAK. LMWH er i liten grad utsatt for interaksjoner med andre legemidler.