• Propylenglykol tolereres generelt godt, men det er rapportert om bivirkninger hos spesielt nyfødte og premature ved bruk av høye doser eller ved langvarig bruk
  • Ved doser over 200 mg/kg propylenglykol må det angis i preparatomtalen; det er ikke fastsatt om denne grensen er egnet til hele den pediatriske populasjonen
  • Etanol kan øke risikoen for akkumulering av propylenglykol, spesielt hos premature nyfødte

SPØRSMÅL
RELIS har blitt spurt om sikkerheten ved bruk av propylenglykol når det er tilsatt i intravenøse eller perorale legemidler som anvendes til små barn. Finnes det en øvre maksimalgrense for propylenglykol i legemidler til barn?

SVAR
Denne problemstillingen er gjennomgått av det europeiske legemiddelverket (EMA) ganske nylig. De har publisert en såkalt Assessment Report med gjennomgang av det man har av data og diskutert hvilke konklusjoner man kan trekke av det (1). I denne gjennomgangen er de forsiktige med å anbefale spesifikke dosegrenser, i og med at underliggende data er sparsomme. De har en utfyllende liste over aktuelle studier og diskuterer kliniske problemstillinger. Dersom et legemiddel inneholder mer enn 200 mg/kg propylenglykol må det angis i preparatomtalen (1). Det er behov for flere studier for å finne ut om denne grensen passer for hele den pediatriske populasjonen eller om det er et behov for lavere grenser til yngre barn. I tillegg til rapporten er det laget et utkast til et spørsmål-svar-dokument om propylenglykol (2). Her sies det at propylenglykol som hjelpestoff ser ut til å være generelt godt tolerert. Imidlertid er det rapportert om bivirkninger ved bruk av høye doser eller ved langvarig bruk av legemidlet, spesielt hos nyfødte og premature barn. Rapporterte bivirkninger er blant annet arytmi, hypotensjon, depresjon, kramper og akutt nyresvikt. Likevel anses et daglig inntak på opp til 500 mg/kg polypropylenglykol fra 5 år og oppover som sikkert. Siden det mangler sikkerhetsdata for yngre barn anbefales det i spørsmål-svar-dokumentet å begrense inntaket til under 50 mg/kg/dag for barn under 5 år og under 1 mg/kg/dag for spedbarn og premature. Spedbarn og små barn har ikke samme metabolismekapasitet (alkoholdehydrogenase) for propylenglykol som voksne, derfor akkumuleres propylenglykol ved gjentatt administrasjon. Halveringstiden til propylenglykol hos barn er opp til 17 timer mot 5 timer hos voksne (2).

Propylenglykol og etanol i legemidler til barn

I en vurdering fra det amerikanske legemiddelverket FDA om sikkerheten av det antiretrovirale legemidlet Kaletra (lopinavir/ritonavir) trekkes det fram et poeng som nesten ikke er kommentert andre steder: Bruk av preparater som også inneholder alkohol kan øke risikoen for akkumulering av propylenglykol, spesielt hos premature nyfødte. Årsaken er at etanol gir en kompetitiv hemming av propylenglykol-metabolismen (3). Den norske preparatomtalen til Kaletra inneholder et varsel om spesiell risiko for toksisitet i forhold til mengden alkohol og propylenglykol i miksturen. Helsepersonell bør være oppmerksom på at Kaletra mikstur er sterkt konsentrert og inneholder 42,4 volumprosent alkohol og 15,3 % propylenglykol (w/v). Hver ml Kaletra mikstur inneholder 356,3 mg alkohol og 152,7 mg propylenglykol. Spesielt spedbarn og barn bør monitoreres tett med hensyn til toksisitet av Kaletra mikstur (4).

I en tidligere artikkel i NFT har vi skrevet om etanol i legemidler til barn og påpekt at langtidseffekter av etanol ved kumulativ bruk er ukjente (5).  Digoksin er ett av legemidlene med etanolinnhold som brukes hos kronisk syke spedbarn/barn, også i Norge. Lanoxin (digoksin) mikstur og injeksjonsvæske som brukes til premature og nyfødte med blant annet hjertesvikt og arytmi inneholder både propylenglykol og etanol, det er imidlertid ikke oppgitt mengde av disse hjelpestoffene i den norske preparatomtalen (6). I den tyske preparatomtalen til digoksin (Lenoxin, fra samme produsent) er det angitt at preparatet inneholder 10 volumprosent etanol, og at det brukes opp til 10 ml Lenoxin per dose, noe som tilsvarer 0,9 g (900 mg) etanol per inntak (7). Legemidler med alkoholkonsentrasjoner lavere enn 100 mg per dose blir ansett som trygge å bruke hos barn, mens produkter med etanolinnhold over 100 mg anses potensielt å innebære risiko (5). Dette innebærer at også preparater med markedsføringstillatelse i Europa kan inneholde mye etanol. For propylenglykol står det kun at hypersensitivitetsreaksjoner kan forekomme hos enkelte pasienter og mengde propylenglykol er ikke oppgitt (7).  Fenobarbital NAF inneholder også både etanol og propylenglykol.

KONKLUSJON
Oppsummert bør total mengde alkohol og propylenglykol fra alle medisiner som gis til barn vurderes samlet for å unngå toksisitet fra disse innholdsstoffene. Man kan jo diskutere hvor realistisk det er når mengden hjelpestoffer ikke er oppgitt i preparatomtalene. Når det gjelder propylenglykol er det en kjent risiko for bivirkninger og akkumulering, men det er foreløpig ikke avklart hvor grensen går for de forskjellige pasientgruppene, når det gjelder sikker mengde og brukstid. Det er viktig å være klar over at dosen av hjelpestoffer i noen tilfeller kan bli høy og medføre risiko for bivirkninger. Både propylenglykol og etanol er hjelpestoffer som kan være problematiske, spesielt for de minste barna.