Gemcitabin og trombotisk mikroangiopati

Publisert  30.03.07

Kasuistikk
En mann i 70 årene med metastaserende pankreaskreft, fikk stigende kreatininverdier etter om lag fire måneders ukentlig gemcitabinbehandling. Han ble etter hvert slapp, anemisk, fikk ødemer i bena og dårligere nyrefunksjon. Nyrebiopsi viste uttalt nyreskade.

Gemcitabin ble seponert etter totalt syv måneders behandling, da man mistenkte at denne kunne være involvert i nyreskaden. Trombocyttnivået sank, og steroidbehandling reduserte ødemene og pasientens kliniske tilstand bedret seg litt. Da kreatinin steg til 520 mikromol/L og urinstoff til 29,7 mmol/l begynte han med dialysebehandling. Legene mistenkte etter hvert HUS-TPP (hemolytisk uremisk syndrom - trombotisk trombocytopenisk purpura), basert på forhøyet LD (laktat dehydrogenase) i kombinasjon med synkende nivå av trombocytter og ikke påvisbart haptoglobin, samt resultat fra nyrebiopsien. Pasienten skal etter planen fortsette med dialyse, monitoreres for HUS-TPP og ved behov få plasmaferesebehandling. Ytterligere kjemoterapi er uaktuelt.

Gemcitabin og trombotisk mikroangiopati
Dette er den første norske rapporten på HUS-TTP etter bruk av gemcitabin, men det første tilfellet ble observert i en fase II studie i 1994. Siden den gang er det publisert flere kasuistikker, noen oversiktsartikler og retrospektive studier, i tillegg til ytterligere observasjoner i kliniske studier (1-7). Det er vanskelig å skille HUS og TTP, og noen forfattere bruker derfor fellesbetegnelsen TMA (trombotisk mikroangiopati) (1,2). TMA karakteriseres ved nyresvikt, trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolytisk anemi. TMA er også assosiert med andre cytostatika, først og fremst mitomycin C, men også 5-fluorouracil, cisplatin og bleomycin.

Den nyeste oversiktsartikkelen på gamcitabin og TMA (1) refererer til 85 tilfeller, hvorav kliniske data er tilgjengelig for 56 pasienter. Aldersvariasjonen var 26-78 år, med en median på 56 år, og tilstanden oppsto hos omtrent like mange menn som kvinner. Bortsett fra to tilfeller, hadde alle pasientene langtkommet kreft. Mens risikoen for mitomycin C indusert TMA øker i takt med kumulativ dose, har man ikke funnet tilsvarende sammenheng for gemcitabin (1,3). Behandlingstid før TMA-diagnosen varierte mellom 0,5 og 19 måneder med et gjennomsnitt på 7,5 måneder, og estimert kumulativ dose varierte fra 2 til 70 g med en median på 22,5 g (1).

Diagnosen var bekreftet ved nyrebiopsi i 21 tilfeller, og i 35 tilfeller basert på funn av mikroangiopatisk hemolytisk anemi med fragmenterte røde blodceller, trombocytopeni, økt nivå av LD samtidig med lavt nivå av haptoglobin. Nyoppstått hypertensjon eller forverret hypertensjon hos tidligere hypertensive pasienter ble observert hos 75 % av pasientene, og ofte påvist i forkant av TMA-diagnosen. Malignitet er, uavhengig av cytostatikabehandling, assosiert med TMA, og flere av pasientene hadde tidligere brukt andre cytostatika. Dette gjør det i mange tilfeller vanskelig å avgjøre om det var sammenheng mellom eksposisjon og reaksjon. Klinisk bedring etter seponering og positiv reeksponering taler i noen tilfeller for en kausal sammenheng (1,3).

Insidensen for gemcitabinassosiert TMA varierer fra 0,015 % - 2,2 % i ulike kilder (2,4,5,7). Generell benmargsdepresjon gjør det vanskelig å diagnostisere TMA hos disse pasientene, men nedsatt nyrefunksjon samtidig med anemi og/eller trombocytopeni bør vekke mistanke. Noen forfattere mener at nyoppstått eller forverret hypertensjon under gemcitabinbehandling kan være blant de første tegnene på TMA (1,2). Varierende grad av dyspné, perifere ødem og/eller nevrologiske symptomer er observert hos en del av pasientene. Prognosen for cytostatikaassosiert TMA er ofte dårlig, delvis på grunn av underliggende malignitet. Blant de gemcitabinbehandlede pasientene hvor utfallet etter TMA-diagnosen er oppgitt døde 60 % som følge av tumorprogresjon, med en median overlevelsestid på 16 måneder. I to tilfeller døde pasientene trolig som direkte følge av TMA (1).

Konklusjon
TMA er en sjelden men alvorlig bivirkning ved bruk av gemcitabin, som det er viktig å være oppmerksom på. Generell benmargsdepresjon gjør det vanskelig å diagnostisere TMA hos disse pasientene, men nedsatt nyrefunksjon samtidig med anemi, trombocytopeni og/eller hypertensjon gir grunn til mistanke.

I det aktuelle tilfellet er det tidsmessig sammenheng mellom bruk av gemcitabin og utviklingen av TMA, men pasientens tilstand forverret seg på tross av seponering. Da vi ikke kan utelukke andre årsaker, som for eksempel underliggende malignitet, har vi vurdert at det er mulig sammenheng mellom eksposisjon og reaksjon.

Referanser:
1. Izzedine H, Isnard-Bagnis et al. Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(11): 3038-45.
2 Humphreys BD, Sharman JP et al. Gemcitabine-associated thrombotic microangiopathy. Cancer 2004; 100(12): 2664-70.
3. Saif MW, McGee PJ. Hemolytic-uremic syndrome associated with gemcitabine: a case report and review of literature. JOP 2005; 6(4): 369-74.
4. Fung MC, Storniolo AM et al. A review of hemolytic uremic syndrome in patients treated with gemcitabine therapy. Cancer 1999; 85(9): 2023-32.
5. Desrame J, Duvic C et al. Hemolytic uremic syndrome as a complication of gemcitabine treatment: report of six cases and review of the literature (kasuistikk, artikkelen på fransk). Rev Med Interne 2005; 26(3): 179-88.
6. Walter RB, Joerger M et al. Gemcitabine-associated hemolytic-uremic syndrome. Am J Kidney Dis 2002; 40: E16.
7. Müller S, Schütt P et al. Hemolytic uremic syndrome following prolonged gemcitabine therapy: report of four cases from a single institution. Ann Hematol 2005; 84: 110-4.

Les også