Årsaker til variasjon i serumkonsentrasjon av valproat

Publisert  11.04.12

På tross korrekt prøvetaking og antatt god etterlevelse av behandlingen oppleves hos enkelte pasienter stor variasjon i serumkonsentrasjonen av valproat. Naturlig døgnvariasjon, endret proteinbinding, inflammatorisk sykdom eller endringer i interagerende medikamenter/naturmidler er alle mulige forklaringer.

Spørsmål
En pasient med bipolar lidelse bruker litium 83 mg + 166 mg (stabil s-litium på 0,8-1,0 mmol/l), lamotrigin 100 mg x 1, sertralin 150 mg x 1 og valproat 600 mg + 900 mg. På denne doseringen har serumkonsentrasjonen av valproat variert mellom 278 mikromol/l og 712 mikromol/l. Prøvetaking har vært korrekt (medikamentfastende), og det er ingen mistanke om manglende etterlevelse. Hva kan være årsak til den varierende serumkonsentrasjonen av valproat? Pasienten har en plagsom tremor som er mistenkt å være bivirkning av valproat. Hvor lang tid tar det fra dosereduksjon til man skal kunne merke bedring av dette?

Svar
Det er en veletablert praksis å overvåke serumkonsentrasjonen av valproat i behandling av epilepsi og bipolar lidelse. Slik terapimonitorering er anbefalt i konsensus-retningslinjer for bruk av serumkonsentrasjonsmålinger innen psykiatrien utgitt i 2011 (1). Det er vist en lineær sammenheng mellom dose og serumkonsentrasjon for valproat (2). Ut fra pasientens døgndose på 1500 mg, vil man vanligvis forvente en serumkonsentrasjon på mellom 400 og 800 mikromol/l. Imidlertid er det flere faktorer som fører til intra- og interindividuelle forskjeller i sammenhengen mellom dose og serumkonsentrasjon.

Det er påvist døgnvariasjon i steady state-konsentrasjoner for valproat, med lavere konsentrasjoner om kvelden enn om morgenen selv om prøvene ellers er tatt med likt intervall mellom siste dose og prøvetakingen (3). Hvis tidspunkt for prøvetaking har variert mellom forskjellige prøver, kan dette gi opphav til variasjon i serumkonsentrasjonen. Det er også viktig at serumkonsentrasjonsmålingene tas medikamentfastende, like før neste dose skal tas. For valproat vil dette oftest bety et intervall på 12 t mellom siste medikamentinntak og prøvetaking. Innenfor et doseringsintervall kan serumkonsentrasjonen av valproat variere betydelig mellom topp- og bunnkonsentrasjonen (2). En eventuell variasjon i tidsintervall mellom inntak og prøvetaking kan derfor også gi opphav til store svingninger i målt serumkonsentrasjon. Variasjonen i serumkonsentrasjon innenfor et doseintervall kan reduseres ved å benytte depotformuleringer.

Valproat er høygradig bundet til proteiner i blodbanen, hovedsakelig albumin. Det er kun den frie (ubundne) fraksjonen som er tilgjengelig for metabolisme. Redusert proteinbinding vil medføre økt fri fraksjon av valproat, dermed er også mer tilgjengelig for metabolisme, eliminasjonshastigheten øker og den totale serumkonsentrasjonen synker. Varierende proteinbinding kan altså gi opphav til svingninger i serumkonsentrasjonen. Redusert proteinbinding kan opptre ved enkelte sykdomstilstander, som hyperlipidemi, nyre- og leversykdom eller tilstander med hypoalbuminemi (2).

Valproat elimineres ved levermetabolisme, og er dermed utsatt for interaksjoner ved samtidig bruk av medikamenter som kan hemme eller indusere levermetabolismen. Medikamenter som kan redusere serumkonsentrasjonen av valproat inkluderer antibiotika i karbapenem-gruppen, enzyminduserende antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) og rifampicin. Motsatt kan blant annet felbamat, fluoksetin og bupropion øke serumkonsentrasjonen av valproat. Varierende bruk av interagerende medikamenter kan derfor gi opphav til variasjoner i serumkonsentrasjonen av valproat. For en oversikt over interaksjoner med valproat anbefales interaksjonsdatabasen DRUID (www.interaksjoner.no) (4). Vær også oppmerksom på eventuell bruk av naturlegemidler - mange pasienter oppgir ikke dette, og det er mye som er ukjent angående interaksjoner mellom naturmidler og legemidler. Johannesurt er en kjent enzyminduktor som kan redusere serumkonsentrasjonen av valproat.

I en studie er det vist at levermetabolismen av valproat øker betydelig hos pasienter med traumatisk hjerneskade (5). Dette er satt i sammenheng med endringer i ekspresjon av interleukiner og andre pro- og antiinflammatoriske mediatorer. Andre studier har vist signifikante effekter på medikamentomsetningen ved tilstander som påvirker ekspresjonen av interleukiner - f.eks. kroniske inflammatoriske lidelser som reumatoid artritt og alvorlige akutte infeksjoner. Fluktuerende sykdomsaktivitet ved kroniske inflammasjonstilstander og interkurrente infeksjoner kan derfor tenkes å gi opphav til svingninger i metabolismen av valproat.

Selv om det antas at pasienten har god medikamentetterlevelse, bør dette likevel nevnes, siden varierende etterlevelse kanskje er den vanligste årsaken til svingninger i serumkonsentrasjonen. For et legemiddel med relativt kort halveringstid slik som valproat, vil det ha stor innvirkning på serumkonsentrasjonen om pasienten f.eks. har hoppet over den siste dosen før prøvetakingen.

Unøyaktighet i selve analysemetoden er svært liten, og vil i liten grad kunne forklare svingninger i serumkonsentrasjonen, selv om man naturligvis ikke kan utelukke at det forekommer feil i laboratoriets behandling av prøven. Derfor kan det være en god praksis å ta en kontrollprøve i tilfeller der man får et uforklarlig eller uventet resultat på en laboratorieprøve.

Tremor er ifølge den godkjente preparatomtalen (SPC) en vanlig (> 1/100) bivirkning av valpoat. Halveringstiden i plasma angis til 12-16 timer (6). Etter dosereduksjon vil det ta ca. 5 halveringstider (for valproat: 60-80 timer, eller 2,5-3,5 døgn) før ny konsentrasjonslikevekt innstiller seg. Man kan altså regne med en effekt på doseavhengige bivirkninger i løpet av de første 2-3 døgnene etter dosereduksjon (forutsatt at dosereduksjonen var tilstrekkelig). Siden pasienten bruker litium i tillegg, bør det også nevnes at litium hyppig gir tremor som bivirkning, spesielt ved litiumkonsentrasjoner i øvre del av referanseområdet. Samtidig bruk av valproat og litium kan sannsynligvis gi en additiv effekt.

Konklusjon
Varierende etterlevelse, variasjoner i tidspunkt for prøvetaking, endringer i interagerende medikamenter/naturmidler, svingninger i proteinbindingsgrad, interkurrent inflammatorisk sykdom og analytiske feilkilder kan være mulige årsaker til svingninger i serumkonsentrasjonen av valproat.

Tremor og andre presumptivt doseavhengige bivirkninger vil forventes å reduseres i løpet av 2-3 døgn etter dosereduksjon.

Referanser:

  1. Hiemke C, Baumann P et al. AGNP consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: Update 2011. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 195-235. 
  2. Vasudev K, Das S et al. Pharmacokinetics of valproic acid in patients with bipolar disorder. J Psychopharmacol 2001; 15: 187-90. 
  3. Haymond J, Ensom MHH. Does valproic acid warrant therapeutic drug monitoring in bipolar affective disorder? Ther Drug Monit 2010; 32: 19-29. 
  4. Spigset O, redaktør. Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (9. mars 2012). 
  5. Anderson GD, Temkin NR. Effect of time, injury, age and ethanol on interpatient variability in valproic acid pharmacokinetics after traumatic brain injury. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 307-18. 
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 19. november 2010).